目的:研究橙皮素(hesperetin,HST)对人吉非替尼耐药NCI-H1975肺腺癌细胞的抑制作用及机制.方法:采用CCK-8法检测HST对NCI-H1975细胞增殖能力的影响;Annexin　V-FITC/PI双染法检测HST诱导NCI-H1975细胞发生凋亡;采用流式细胞仪观察HST及HST+乙酰半胱氨酸(N-Acetyl-L-cysteine,NAC)联合对NCI-H1975细胞活性氧(ROS)水平的影响;采用Western　blot法检测HST、NAC+HST及Salubrinal+HST　对　NCI-H1975　细胞Bcl-2、Bax、Cleaved　Caspase-3、p-eIF2α、eIF2α　和　CHOP蛋白表达情况;通过构建裸鼠移植瘤模型研究HST体内抑瘤作用;采用HE染色观察HST对荷瘤鼠心、肝、肾和移植瘤组织病理学形态的影响;采用免疫组织化学检测HST对移植瘤组织p-eIF2α蛋白的影响.结果:与对照组比较,37.5　μmol/L　HST作用24　h能明显抑制NCI-H1975细胞活性(P＜0.05),NAC可减弱HST的抑制作用;浓度大于150　μmol/L时可提高细胞内ROS水平(P＜0.05)、诱导细胞凋亡(P＜0.05)、Caspase3　活性增加(P＜0.01),与HST　300　μmol/L　组　比较,NAC+HST　300　μmol/L　组ROS水平、细胞凋亡率及Caspase3活性明显下降(P＜0.01);HST呈浓度依赖性上调Bax、Cleaved　Caspase-3、CHOP　和　p-eIF2α　表达、下调　Bcl-2　表达(P＜0.01),与　HST　300　μmol/L　组比较,Sal+HST　300　μmol/L　组　Bax、Cleaved　Caspase-3　表达下降,Bcl-2　表达升高;NAC+HST　300　μmol/L　组和　Sal+HST　300　μmol/L组p-eIF2α和CHOP表达明显下调(P＜0.01).体内实验显示HST能明显抑制移植瘤的生长,上调p-eIF2α蛋白表达(P＜0.05),对裸鼠生长状态、体质量及重要脏器(心、肝、肾)无明显不良影响.结论:HST在体内外均可抑制吉非替尼耐药NCI-H1975肺腺癌细胞的增殖,其机制可能与HST通过ROS介导内质网应激诱导NCI-H1975细胞凋亡有关.