目的：研究橙皮素（hesperetin,HST）对人吉非替尼耐药NCI-H1975肺腺癌细胞的抑制作用及机制。方法：采用CCK-8法检测HST对NCI-H1975细胞增殖能力的影响；Annexin　V-FITC/PI双染法检测HST诱导NCI-H1975细胞发生凋亡；采用流式细胞仪观察HST及HST+乙酰半胱氨酸（N-Acetyl-L-cysteine,NAC）联合对NCI-H1975细胞活性氧（ROS）水平的影响；采用Western　blot法检测HST、NAC+HST及Salubrinal+HST对NCI-H1975细胞Bcl-2、Bax、Cleaved　Caspase-3、p-eIF2α、eIF2α和CHOP蛋白表达情况；通过构建裸鼠移植瘤模型研究HST体内抑瘤作用；采用HE染色观察HST对荷瘤鼠心、肝、肾和移植瘤组织病理学形态的影响；采用免疫组织化学检测HST对移植瘤组织p-eIF2α蛋白的影响。结果：与对照组比较，37.5μmol/L　HST作用24　h能明显抑制NCI-H1975细胞活性（P＜0.05）,NAC可减弱HST的抑制作用；浓度大于150μmol/L时可提高细胞内ROS水平（P＜0.05）、诱导细胞凋亡（P＜0.05）、Caspase3活性增加（P＜0.01），与HST　300μmol/L组比较，NAC+HST　300μmol/L组ROS水平、细胞凋亡率及Caspase3活性明显下降（P＜0.01）;HST呈浓度依赖性上调Bax、Cleaved　Caspase-3、CHOP和p-eIF2α表达、下调Bcl-2表达（P＜0.01），与HST　300μmol/L组比较，Sal+HST　300μmol/L组Bax、Cleaved　Caspase-3表达下降，Bcl-2表达升高；NAC+HST　300μmol/L组和Sal+HST　300μmol/L组p-eIF2α和CHOP表达明显下调（P＜0.01）。体内实验显示HST能明显抑制移植瘤的生长，上调p-eIF2α蛋白表达（P＜0.05），对裸鼠生长状态、体质量及重要脏器（心、肝、肾）无明显不良影响。结论：HST在体内外均可抑制吉非替尼耐药NCI-H1975肺腺癌细胞的增殖，其机制可能与HST通过ROS介导内质网应激诱导NCIH1975细胞凋亡有关。