Brain　metastasis　(BM)　is　a　significant　factor　contributing　to　the　poor　prognosis　of　patients　with　non-small　cell　lung　cancer　(NSCLC).　Secreted　phosphoprotein　1　(SPP1)　is　implicated　in　the　progression　and　metastasis　of　several　cancers.　The　role　of　SPP1　in　NSCLC　remains　unclear,　especially　in　NSCLC　BM.　This　study　aimed　to　identify　genes　associated　with　NSCLC　BM　and　to　investigate　the　involvement　of　SPP1　in　NSCLC　BM.　Integrated　genomic　analysis　was　utilized　to　identify　candidate　genes　in　NSCLC.　The　expression　levels　of　SPP1　were　evaluated　in　NSCLC　tissues　and　cell　lines.　In　vitro　and　in　vivo　experiments　were　conducted　to　assess　the　effect　of　SPP1　on　NSCLC　cell　behavior　and　BM.　The　potential　mechanisms　of　SPP1　were　demonstrated　by　CO-IP　and　liquid　chromatography-mass　spectrometry　(LC-MS).　The　underlying　mechanism　involving　the　PI3K/AKT/mTOR　pathway　was　explored.　The　results　showed　that　SPP1　expression　was　upregulated　in　NSCLC　tissues　and　cell　lines.　Depletion　of　SPP1　using　shRNA　inhibited　cell　proliferation,　migration,　and　invasion　in　vitro　and　suppressed　BM　in　vivo.　Mechanistically,　SPP1　facilitates　the　ubiquitination　of　P85　alpha　by　interacting　with　the　ubiquitin　ligase　RNF114,　thus　playing　a　role　in　regulating　NSCLC　BM　through　the　PI3K/AKT/mTOR　signaling　pathway.　Moreover,　immunohistochemistry　staining　confirmed　higher　expression　of　SPP1　in　NSCLC　tissues　with　BM　compared　to　those　without　BM.　In　summary,　elevated　SPP1　expression　was　associated　with　poor　clinical　outcomes　in　NSCLC　patients.　This　study　highlights　the　role　of　SPP1　as　a　regulator　of　cell　metastasis　and　suggests　its　potential　as　a　novel　therapeutic　target　for　BM　in　NSCLC.