Aims:　Few　personalized　monitoring　models　for　valproic　acid　(VPA)　in　pediatric　epilepsy　patients　(PEPs)　incorporate　machine　learning　(ML)　algorithms.　This　study　aimed　to　develop　an　ensemble　ML　model　for　VPA　monitoring　to　enhance　clinical　precision　of　VPA　usage.　Methods:　A　dataset　comprising　366　VPA　trough　concentrations　from　252　PEPs,　along　with　19　covariates　and　the　target　variable　(VPA　trough　concentration),　was　refined　by　Spearman　correlation　and　multicollinearity　testing　(366　×　11).　The　dataset　was　split　into　a　training　set　(292)　and　testing　set　(74)　at　a　ratio　of　8:2.　An　ensemble　model　was　formulated　by　Gradient　Boosting　Regression　Trees　(GBRT),　Random　Forest　Regression　(RFR),　and　Support　Vector　Regression　(SVR),　and　assessed　by　SHapley　Additive　exPlanations　(SHAP)　analysis　for　covariate　importance.　The　model　was　optimized　for　R2,　relative　accuracy,　and　absolute　accuracy,　and　validated　against　two　independent　external　datasets　(32　in-hospital　and　28　out-of-hospital　dataset).　Results:　Using　the　R2　weight　ratio　of　GBRT,　RFR　and　SVR　optimized　at　5:2:3,　the　ensemble　model　demonstrated　superior　performance　in　terms　of　relative　accuracy　(87.8%),　absolute　accuracy　(78.4%),　and　R2　(0.50),　while　also　exhibiting　a　lower　Mean　Absolute　Error　(9.87)　and　Root　Mean　Squared　Error　(12.24),　as　validated　by　the　external　datasets.　Platelet　count　(PLT)　and　VPA　daily　dose　were　identified　as　pivotal　covariates.　Conclusion:　The　proposed　ensemble　model　effectively　monitors　VPA　trough　concentrations　in　PEPs.　By　integrating　covariates　across　various　ML　algorithms,　it　delivers　results　closely　aligned　with　clinical　practice,　offering　substantial　clinical　value　for　the　guided　use　of　VPA.　Copyright　©　2024　Chen,　Lin,　Chen,　Zhang,　Wu,　Huang,　Rao,　Lu　and　Liu.