Background:　Mutations　in　STK11　(STK11Mut)　gene　may　present　a　negative　impact　on　survival　in　Non-small　Cell　Lung　Cancer　(NSCLC)　patients,　however,　its　relationship　with　immune　related　genes　remains　unclear.　This　study　is　to　unveil　whether　overexpressed-　and　mutated-STK11　impact　survival　in　NSCLC　and　to　explore　whether　immune　related　genes　(IRGs)　are　involved　in　STK11　mutations.　Methods:　188　NSCLC　patients　with　intact　formalin-fixed　paraffin-embedded　(FFPE)　tissue　available　for　detecting　STK11　protein　expression　were　included　in　the　analysis.　After　immunohistochemical　detection　of　STK11　protein,　patients　were　divided　into　high　STK11　expression　group　(STK11High)　and　low　STK11　expression　group　(STK11Low),　and　then　Kaplan-Meier　survival　analysis　and　COX　proportional　hazards　model　were　used　to　compare　the　overall　survival　(OS)　and　progression-free　survival　(PFS)　of　the　two　groups　of　patients.　In　addition,　the　mutation　data　from　the　TCGA　database　was　used　to　categorize　the　NSCLC　population,　namely　STK11　Mutated　(STK11Mut)　and　wild-type　(STK11Wt)　subgroups.　The　difference　in　OS　between　STK11Mut　and　STK11Wt　was　compared.　Finally,　bioinformatics　analysis　was　used　to　compare　the　differences　in　IRGs　expression　between　STK11Mut　and　STK11Wt　populations.　Results:　The　median　follow-up　time　was　51.0　months　(range　3.0　-　120.0　months)　for　real-life　cohort.　At　the　end　of　follow-up,　64.36%　(121/188)　of　patients　experienced　recurrence　or　metastasis.　64.89%　(122/188)　of　patients　ended　up　in　cancer-related　death.　High　expression　of　STK11　was　a　significant　protective　factor　for　NSCLC　patients,　both　in　terms　of　PFS　[HR=0.42,　95%　CI=　(0.29-0.61),　P＜0.001]　and　OS　[HR=0.36,　95%　CI=　(0.25,　0.53),　P＜0.001],　which　was　consistent　with　the　finding　in　TCGA　cohorts　[HR=0.76,　95%CI=　(0.65,　0.88),　P＜0.001　HR=0.76,　95%CI=　(0.65,　0.88),　P＜0.001].　In　TCGA　cohort,　STK11　mutation　was　a　significant　risk　factor　for　NSCLC　in　both　lung　squamous　cell　carcinoma　(LUSC)　and　lung　adenocarcinoma　(LUAD)　histology　in　terms　of　OS　[HR=6.81,　95%CI=　(2.16,　21.53),　P＜0.001;　HR=1.50,　95%CI=　(1.00,　2.26),　P=0.051,　respectively].　Furthermore,　7　IRGs,　namely　CALCA,　BMP6,　S100P,　THPO,　CGA,　PCSK1　and　MUC5AC,　were　found　significantly　overexpressed　in　STK11-mutated　NSCLC　in　both　LUSC　and　LUAD　histology.　Conclusions:　Low　STK11　expression　at　protein　level　and　presence　of　STK11　mutation　were　associated　with　poor　prognosis　in　NSCLC,　and　mutated　STK11　might　probably　alter　the　expression　IRGs　profiling.　Copyright　©　2024　Zheng,　Deng,　Huang　and　Chen.